2026年1月14日，江苏省生物医学基础研究中心成员李贵登及其团队与Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队合作，在Nature发表题为“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction”的研究论文。研究首次揭示持续TCR信号诱导T细胞耗竭的蛋白稳态调控机制，发现持续抗原刺激通过下调泛素化酶KLHL6，导致耗竭核心因子TOX和线粒体稳态因子PGAM5异常积累，进而启动耗竭程序、损害线粒体功能并削弱T细胞抗肿瘤效应。该研究回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一领域关键问题，将耗竭研究从转录和表观遗传调控拓展至泛素化蛋白稳态维度，为开发抗耗竭T细胞治疗提供了新靶点，有望推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗突破持久性不足和功能耗竭瓶颈。
图1 泛素化酶KLHL6调控T细胞耗竭的机制
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8